血管紧张素系统的脓毒症及其并发症的治疗策略
毒症是宿主对感染的反应失调所引起，对肾脏、肺、心脏、脑、肝脏以及骨骼肌的性能均造成不利影响，从而导致进行性器官功能障碍，最终演变为脓毒性休克。迄今为止，由于有效的治疗手段有限，脓毒症及其并发症患者的死亡率依然很高。因此，需要确定潜在的新型治疗靶点，使脓毒症患者获得更好的治疗效果。肾素-血管紧张素系统（RAS）在维持正常机体功能中起着关键作用。脓毒症期间RAS发生显著改变，RAS的多种新型成分在脓毒症中具有多种生理和病理作用。RAS是治疗脓毒症的潜在候选者。在本篇综述中，我们将总结调控RAS对脓毒症的作用和机制。此外，我们还将讨论如何优化RAS调节以治疗脓毒症及其并发症。
1.肾素-血管紧张素系统
RAS位于外周循环池和组织中，由多个复杂的成分构成，可调节全身各个器官的功能。两个主要的级联：血管紧张素转化酶（ACE）/血管紧张素II（Ang II）/血管紧张素II 1型受体（AT1R）级联和血管紧张素转化酶2（ACE2）/血管紧张素（1-7）「Ang（1-7）」/ Mas受体（MasR）级联。这两个途径不仅在维持全身动脉血压、血管张力及体液和电解质平衡方面起着重要作用，而且在调节炎症、免疫反应、活性氧生成、细胞生长和凋亡方面也起着重要的作用。而这些都是导致脓毒症的关键因素。因此，开发有关RAS的新型治疗策略来治疗脓毒症及其并发症是非常合理的。
2.脓毒症期间RAS的动态反应
RAS激活的过程始于肾素对血管紧张素原的切割，随后通过一系列的酶促反应产生所有血管紧张素肽。脓毒症是一个动态、复杂且异质的病例生理过程，它可影响RAS各个组成部分的浓度和活性。
2.1 AGT和肾素
在脓毒症患者中可以检测到血浆血管紧张素原（AGT）的浓度升高，这是由白介素-6的激活诱导的。此外，脓毒症患者血浆肾素的活性和浓度也有所提高，表明RAS在脓毒症中被激活。
2.2 ACE和ACE2
ACE主要由肺微血管内皮细胞表达，是内皮损伤的标志。在肺损伤期间，ACE可以释放到血液和肺泡中，导致血浆ACE浓度短暂升高。随着疾病的进展，内皮细胞合成ACE的能力下降，导致血浆ACE浓度降低。因此，败血症的不同阶段可能会影响外周血循环池中ACE的浓度。一些研究表明在脓毒症患者血浆ACE水平降低，以及持续低水平的ACE可能反映脓毒症的长期预后不良。脓毒症诱发的肺损伤期间肺ACE活性的变化仍存在争议。在脓毒症引起的肺损伤中，可以检测到肺ACE活性升高或降低。这可能归因于脓毒症期间的不同代偿机制。一项研究指出，肺ACE活性的下调是预防ACE/Ang II介导的肺损伤的一种代偿机制。另外，在脓毒症诱导的肺损伤中肺ACE2的活性和浓度均降低。较少的肺ACE2活性导致ACE2/ACE活性比降低，这是脓毒症患者高死亡率的可靠预测指标。
2.3 Ang II和Ang（1-7）
患有脓毒症的人和动物血浆中的Ang II浓度均持续升高，表明脓毒症下RAS活性增强。脓毒症血浆中Ang（1-7）的变化可以作为预测ACE2水平和ACE2 / ACE比的指标。
2.4血管紧张素受体
目前已经发现了多种血管紧张素受体，包括血管紧张素II 1a型受体（AT1aR）、血管紧张素II 1b型受体（AT1bR）、血管紧张素II 2型受体（AT2R）以及MasR。在患者脓毒症的啮齿动物肝脏、肺、肾脏以及心脏组织中，AT1aR和AT1bR的mRNA浓度降低。AT1R浓度的降低与AT1R相关蛋白（Arap1）表达的下调和促炎性细胞因子的释放有关，包括白介素-1β（IL-1β）、干扰素-γ（IFN-γ）、硝酸一氧化氮（NO）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。并且在脓毒症大鼠的肾上腺中，可以检测到AT1R和AT2R表达下调，从而抑制Ang II诱导的肾上腺儿茶酚胺释放和醛固酮形成，最终导致脓毒性休克。
上述研究揭示了脓毒症患者RAS的复杂性。RAS活性的动态演变可能取决于脓毒症的发展阶段和严重程度，这为我们提供了RAS靶点，来治疗不同阶段的脓毒症患者。
3. RAS对动物和人类脓毒症的干预作用
脓毒症的特征是相对低血压，不受控制的炎症以及器官功能障碍。脓毒症目前的治疗方法是快速控制感染和支持器官正常功能。发生脓毒症后，机体最重要的神经内分泌系统之一RAS的活性发生了显着变化，这让我们能够从神经内分泌的角度治疗脓毒症。RAS过度激活或激活不足都会对器官功能产生不利影响。有报道显示，（肾素原）受体阻滞剂（PRRB）提高了脓毒症大鼠的存活率。在一项回顾性队列研究中，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）预处理组脓毒症患者的30天死亡率和90天死亡率降低，血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）预处理组脓毒症患者的90天死亡率降低。我们仍需要开发针对RAS的治疗策略，以准确治疗各种器官功能障碍。
3.1 RAS和脓毒性休克
脓毒性休克患者由于血管张力下降而导致较高的死亡率，儿茶酚胺是保持血压的有效方法。但是，高剂量的儿茶酚胺可能对肾功能以及长期预后产生不利影响，目前尚无特异性升压药可降低死亡率。一项研究表明，在使用猪粪便形成腹膜炎的大鼠模型中输注Ang II与输注去甲肾上腺素在维持动脉血压和心输出量方面具有类似的作用。而Ang II并不会损害肾功能，因此增加了使用Ang II治疗脓毒症休克的可能性。
随后的临床研究进一步显示，重度血管舒张性休克（APACHE II评分> 30）的患者在第28天给予Ang II可以提高血压并提高生存率。对Ang II高敏感性的患者（在30分钟时滴定至≤5ng/kg/min Ang II）可能在脓毒性休克期间出现内源性Ang II缺乏，这些患者可以从中获得最大的治疗效益。Ang II作为一种替代的升压药，已被美国食品和药物管理局批准用于高心排血量的休克。未来更大样本，更长随访时间的临床研究可能会为治疗感染性休克的Ang II给药的最佳剂量和时间提供启示。
3.2 RAS和脓毒症引起的急性肾损伤
急性肾损伤（AKI）是脓毒症的常见并发症，与高发病率和高死亡率密切相关。目前已明确，除了肾灌注减少以外，脓毒症引起的其他因素（例如炎症，细胞凋亡，微循环功能障碍和能量代谢异常）也可能导致急性肾损伤。
Ang II对出球小动脉的收缩比入球小动脉更大，因此增加了肾小球内压力、滤过率以及肌酐清除率，从而在脓毒症中保护了肾功能。相比之下，去甲肾上腺素和肾上腺素对肾内血流动力学没有这种选择性作用，这表明Ang II可用于治疗脓毒症所诱发急性肾损伤。进一步的动物研究和临床试验表明，Ang II输注不会增加AKI的风险，并且可以改善肾功能而不会使肾内氧合恶化。因此，Ang II治疗可以改善脓毒症的肾功能。
3.3 RAS和脓毒症引起的急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的特征在于脓毒症后出现急性弥漫性肺损伤和难治性低氧血症。一些证据强调了RAS的作用，尤其是ACE和ACE2在脓毒症诱导ARDS的发病机制中的重要作用。在LPS引起的败血症下，支气管肺泡灌洗液中的ACE活性增加，而ACE2的活性降低，表明ACE2可能对ARDS发挥保护作用。进一步的研究表明，ACE通过Ang II/AT1R促进ARDS，而ACE2改善了局部动脉血氧压，优化了肺血流量分布并降低了肺动脉压，从而防止了通过Ang（1-7）/MasR引起的肺损伤。循环形式的Ang（1-7）减弱了肺部炎症反应，增加了氧合并阻止了ARDS的发生。此外，输注ACEI和ARBs，例如培哚普利、卡托普利、依那普利和氯沙坦，可减轻脓毒症诱导的肺损伤并改善低血压。阿利吉仑（一种肾素抑制剂）对炎症和氧化应激具有相似的作用。总之，ACE2 / Ang（1-7）/ MASR轴的激活以及Ang II / AT1R信号通路的抑制保持了RAS的动态平衡，并有望成为预防脓毒症有效的治疗方法。
3.4 RAS和脓毒症引起的心肌功能障碍
脓毒症引起的心肌功能障碍（SIMD）是脓毒症发生后的另一严重并发症。低龄、男性、高乳酸水平和心衰史是SIMD公认的危险因素。心肌抑制因子（MDF）、炎性细胞因子、一氧化氮、补体激活和细胞凋亡是SIMD的病理过程。当前SIMD的治疗策略是控制原发疾病和维持血流动力学稳定，但针对性药物有限。值得注意的是，RAS成分包括ACE2、Ang（1-7）、血管紧张素（1-9）、Alamandine及其受体在脓毒症中具有心脏保护作用。脓毒症的大鼠模型中，使shRNA介导的AT1R基因沉默或厄贝沙坦的预处理可有效预防SIMD并提高生存率。腺嘌呤是MrgD受体的配体，可改善脓毒症小鼠的射血分数。总而言之，采用RAS干预来治疗SIMD的措施是可行的。
3.5 RAS和脓毒症引起的肝功能障碍
脓毒症可引起缺氧性肝炎，肝细胞损伤以及胆汁淤积，从而引起肝功能障碍。动物研究表明，Ang（1-7）降低了LPS诱导的肝细胞炎症反应，而Mas受体拮抗剂则取消了Ang（1-7）诱导的保护作用。肝脏是血管紧张素原的主要产生器官，血管紧张素原是RAS中Ang II的唯一前体。人源性合成Ang II可以有效地用于失代偿性肝硬化和脓毒症休克患者。Ang（1-7）可有效减少炎症并预防脓毒症期间的肝损害。因此，如果发生合并肝硬化的脓毒症休克，外源性Ang II是提高血压的一个好选择。如果脓毒症伴有肝炎，激活ACE2 / Ang（1-7）/ MasR轴是一种有效的治疗方法。
3.6 RAS和脓毒症引起的脑功能障碍
脓毒症后的脑并发症包括脓毒症相关性脑病（SAE）、癫痫发作、脑血管疾病和脑部炎症。脓毒症将增加未来生活中神经退行性疾病和痴呆症的风险。即使从脓毒症中幸存下来，持续认知能力下降也是不可避免的。一项研究表明，Mas缺陷小鼠表现出明显的体温过低，MAS缺乏会通过增加粘附在脑微血管上的白细胞数量来加重LPS诱导的脑部炎症。Mas受体可能是调节脓毒症诱导的脑部炎症的有望靶点。RAS与脓毒症诱发的脑功能障碍之间的关系还有待进一步研究。
3.7 RAS和脓毒症引起的骨骼肌萎缩
骨骼肌萎缩是脓毒症的并发症之一，RAS在调节骨骼肌功能中起关键作用。有研究表明Ang II促进骨骼肌萎缩，而Ang（1-7）具有治疗潜力。一项有趣的研究使用了三种不同的萎缩刺激：Ang II，LPS和固定化来建立骨骼肌萎缩模型，并发现Ang II，LPS和固定化上调了Mas受体在骨骼肌中的表达。此外，Ang（1-7）对LPS诱导的骨骼肌萎缩有抑制作用。Ang（1-7/MAS轴可能是脓毒症引起的骨骼肌萎缩症治疗的潜在靶点。
4.如何优化RAS在脓毒症及其并发症中的干预
4.1针对不同并发症的干预
针对不同的并发症，我们定制了关于RAS调节的不同治疗策略。感染性休克时，AngⅡ可通过减少去甲肾上腺素剂量恢复血压。此外，血管紧张素II还可改善肾脏功能。在ARDS中，一系列研究表明ACE2/Ang(1-7)/MasR轴激动剂和ACE/AngⅡ/AT1R轴抑制剂是一种有效的选择。针对SIMD，阿拉曼定也是一种有效的选择，ARB也被用于保护心脏。至于肝脏和大脑，Ang(1-7)/MasR轴激活也可抑制炎症Journal Pre-proof反应。在脓毒症引起的骨骼肌萎缩中，Ang(1-7)/MasR轴激动剂可起到保护作用。
4.2干预时间
针对脓毒症的不同阶段，RAS的组分并不是一成不变的，因此我们应用了不同的治疗策略。目前的临床研究表明，ACEI和ARB预处理可降低短期死亡率。ACEI和ARB的保护作用可能与抗炎、抗氧化、抗凋亡作用有关。经典RAS抑制剂的保护作用可能仅限于脓毒症的早期阶段。在最初的高炎症期，过多的Ang II发挥有害作用，导致氧化应激、内皮和微循环损伤以及器官衰竭。但也必须考虑到AngⅡ活性对于维持血压和器官灌注也至关重要。在制定个性化治疗计划时，还需要对患者一般情况进行细分。
5.结论：
脓毒症是一种具有相当大负担的致死性综合征，涉及不受控制的炎症、器官功能障碍以及潜在的细胞和分子机制。但脓毒症及其并发症的有效治疗方案较少。RAS帮助我们理解脓毒症的发病机制。根据基础实验和临床应用的结果，提示RAS可作为脓毒症的潜在治疗靶点。目前还需要进一步的研究来阐明脓毒症更详细的病理机制，并探索如何根据疾病的病理生理学对患者进行细分。
评述：
伤及自身组织和器官。尽管医护人员拼尽全力，仍有1/5的患者最后不幸死亡，脓毒症将是未来要攻克的一大难题。本篇文章详细阐述了肾素-血管紧张素系统（RAS）在维持正常机体功能中起着关键作用,并且证明脓毒症期间RAS会发生显著改变，RAS的多种新型成分在脓毒症中具有多种生理和病理作用。RAS成为目前是治疗脓毒症的潜在候选者，但目前还需要进一步的研究来阐明脓毒症更详细的病理机制，并探索如何根据疾病的病理生理学对患者进行细分。 翻译：阿里木江 司玉婷 麦丽帕特 述评：徐桂萍原始文献：Ning L, Rong J, Zhang Z, Xu Y.Therapeutic approaches targeting renin-angiotensin system in sepsis and its complications.Pharmacological Research (2021). doi:https://doi.org /10.1016 /j.phrs.2020.105409